Turners syndrom

Vad är Turners syndrom?

Turners syndrom är ett genetiskt tillstånd som uppstår på grund av borttagning eller icke-funktion av en X-kromosom hos kvinnor. Det kan definieras som förlust eller avvikelse av den andra X-kromosomen i minst en cellinje hos en fenotypisk kvinna.

Turners syndrom kan orsakas av:

• Monosomi X: det finns en fullständig frånvaro av en X-kromosom i alla cellinjer (45, XO).

• Mosaicism: individen har en kombination av cellinjer, vissa med 45, XO och andra med olika genotyper (till exempel 45,X/46,XX eller 45,X/46,XY).

Även om Turners syndrom vanligtvis beskrivs som att det endast påverkar kvinnor, kan 45,X/46,XY-mosaicism ge upphov till en rad olika fenotyper, inklusive en 'manlig' fenotyp och intersex-fenotyp; några av dessa individer kan uppfostras som pojkar och ha egenskaper av Turners syndrom.¹

Turners syndrom är vanligtvis inte ärftligt, utan uppstår som en sporadisk händelse: antingen på grund av icke-disjunktion i en föräldragamet (vilket leder till en onormal eller saknad X-kromosom - i de flesta fall av monosomi kommer den funktionella X-kromosomen från modern²), eller genom en slumpmässig händelse under celldelning i tidig fosterutveckling (vilket leder till mosaikism).³

Uppenbara fysiska stigmata som halsveck påverkar endast cirka 20% av flickor med Turners syndrom.⁴ Många flickor med Turners syndrom upplever få problem förutom kortväxthet och ovariesvikt⁵ . Kortväxthet eller en dålig tillväxthastighet kan vara den första manifestationen av Turners syndrom.⁶

Turners syndrom bör övervägas hos alla flickor med kortvuxenhet eller primär amenorré. Nästan alla drabbade kvinnor är infertila, men vissa kan bli gravida med assisterad befruktning och donerade ägg.⁷

Turners syndrom är förknippat med en ökad risk för medfödda hjärtfel, medfödd lymfödem, njurmissbildningar, hörselnedsättning (konduktiv eller sensorineural), osteoporos, fetma, diabetes och en aterogen lipidprofil. Intelligensen är vanligtvis normal men det kan finnas problem med icke-verbala, sociala och psykomotoriska färdigheter.

Hur vanligt är Turners syndrom? (Epidemiologi)

• Den 'sanna' förekomsten av Turners syndrom är svår att uppskatta, eftersom vissa individer kan vara odiagnostiserade.

• Studier som uppskattade prevalens baserat på kromosomanalys av navelsträngsblod omedelbart efter födseln har gett en prevalensuppskattning på cirka 64 per 100 000 nyfödda.⁸

• Befolkningsbaserade epidemiologiska studier, som registrerar personer med en Turner syndrom-diagnos, har uppskattat en prevalens från 17 till 35 per 100 000 kvinnor.⁸

• Mosaik Turners syndrom har varierande penetrans. En studie av deltagare i UK Biobank fann ett stort antal odiagnostiserade kvinnor med 45,X/46,XX mosaikism. Dessa kvinnor hade dock mildare fenotyper, med normal reproduktiv livslängd och inga kardiovaskulära komplikationer; många av dem uppfyllde inte kriterierna för en klinisk diagnos av Turners syndrom.⁹

• Samma studie fann också 30 odiagnostiserade kvinnor med 45,X monosomi med liknande kliniska egenskaper som diagnostiserat Turners syndrom, som förmodligen skulle ha haft nytta av tidigare diagnos och behandling.⁹

• Förekomsten av Turners syndrom på grund av mosaikism ökar, medan förekomsten av 45,X monosomi minskar;¹⁰ detta kan bero på bättre screeningprotokoll och ökade frekvenser av graviditetsavbrott.⁸

• Det har uppskattats att 1-2% av alla konceptus påverkas, varav endast 1% kommer att överleva till fullgången tid.

NB: avancerad mödrarålder är inte en riskfaktor för Turners syndrom.

Kliniska egenskaper ^{5 11}

Kliniska egenskaper efter ålder inkluderar:

• Nyfödda spädbarn: kan kännas igen eftersom de ofta är gränsfall små för sin ålder, har lymfödem i händer och fötter och överflödig hud i nacken, samt hjärtavvikelser (till exempel aortakoarktation, pulmonell stenos, aortastenos, bikuspid aortaklaff).

• Spädbarnsålder: längd vanligtvis nära och parallell med den 3:e percentilen, matningssvårigheter med dålig viktökning, dåligt sömnmönster.

• Förskoleålder: kortväxthet (tillväxthastighet vanligtvis låg eller normal), hög aktivitetsnivå, beteendesvårigheter med överdriven rädsla, återkommande mellanöreinflammationer (otitis media med vätska, ledningshinder hörselnedsättning), sensorineural dövhet.

• Äldre barn: längden avviker gradvis från den 3:e percentilen, gonadal dysgenesi, mellanöresjukdom, fetma, specifika inlärningssvårigheter, social sårbarhet (sociala problem, omognad, mindre social aktivitet), fotproblem (till exempel nageltrång, cellulit), njuranomalier.

• Ungdom: nedsatt pubertal tillväxtspurt (även med östrogeninduktion), ovariesvikt (frånvarande/ofullständig pubertet), fetma, högt blodtryck, ökad förekomst av immunsjukdomar (till exempel autoimmun tyreoidit, celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom), specifika inlärningssvårigheter, social sårbarhet, fotproblem.

• Vuxenlivet: infertilitet, fetma, högt blodtryck, aortadilatation/dissektion, autoimmun tyreoidit, osteoporos, visuospatiala svårigheter, sensorineural dövhet.

Dysmorfiska drag

• Ögon - epikantiska veck, sneda palpebrala springor, ptos, skelning, nystagmus, grå starr, amblyopi och hypermetropi.

• Öron - lågt sittande, bakåtvridna öron, framträdande uppåtvända lobuler. Dövhet kan utvecklas sekundärt till kronisk öroninflammation; sensorineural hörselnedsättning.

• Mun - mikrognati, högt gomtak och käkavvikelser kan leda till trångställning av tänder och felaktigt bett.

• Hals - kort, simhud; låg hårfäste.

• Bröstkorg - bred bröstkorg, trattbröst, inverterad, hypoplastisk, brett åtskilda bröstvårtor.

• Leder - cubitus valgus, medfödd höftledsluxation.

• Händer - korta 4:e/5:e metakarpaler, korta fingrar, underarms- och karpala utvecklingsavvikelser; nagelhypoplasi, hyperkonvexa naglar, nagelbandsödem.

• Hudlymfödem - händer, fötter, nacke (pterygium coli), pigmenterade nevi, telangiektasier, vitiligo, keloid, seborroisk dermatit; ökad kroppshårväxt med alopeci. Det finns en risk för keloidbildning vid kirurgi.

Kardiovaskulära problem

• Koarktation av aorta.

• Bikuspid aortaklaff; aortastenos.

• Aortaaneurysmer.

• Prolaps av mitralklaffen.

• Ectopia cordis.

• Hypoplastiskt vänsterhjärta.

• Pulmonell stenos.

• Vaskulära missbildningar (inklusive generaliserad vaskulär dysplasi, intestinala telangiektasier, hemangiom, venösa ektasier, lymfangiektasi, cystiskt hygrom och multipla njurartärer).

• Ledningsdefekter, inklusive förlängd QT-intervall.

Genitourinära anomalier

• Dubbelt samlingssystem.

• Saknad njure.

• Malrotation.

• Hästskonjurar.

• Tyst hydronefros.

Gonadal dysgenes/insufficiens

• Många har fibrotiska ovariestrimmor vid födseln. Avlägsnande av bilaterala strimmiga gonader innan skolstart rekommenderas för 45,XO/46,XY mosaiker, på grund av risken för att utveckla malignitet.¹²

• Ungefär 30% av flickor med Turners syndrom har viss spontan pubertetsutveckling.

Associerade sjukdomar¹¹

Det finns en ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar, särskilt autoimmun sköldkörtelsjukdom (både Hashimotos tyreoidit och Graves sjukdom), celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom, alopecia areata och typ 1-diabetes mellitus.

Diagnos av Turners syndrom (undersökningar)¹³

• Kromosomanalys: krävs för diagnos. En manlig fenotyp utesluter diagnosen, oavsett karyotyp. En kindsmörjning för Barr-kroppar är nu föråldrad. Undersökning för närvaro av Y-kromosomalt material (med hjälp av en Y-centromerisk sond): patienter med 45,X/46,XY-mosaicism kan ha blandad gonadal dysgenes och löper hög risk för gonadoblastom.

• Gonadotropiner: LH och FSH kan vara förhöjda hos obehandlade patienter yngre än 4 år. Gonadotropiner undertrycks senare till normala eller nästan normala nivåer och ökar sedan till menopausala nivåer efter 10 års ålder. LH- och FSH-nivåer bör mätas innan östrogenersättningsterapi påbörjas.

• TFT, sköldkörtelantikroppar.

• Hemoglobin A1c eller fastande glukosnivå för att screena för diabetes mellitus.

• Njure: njurfunktionstester, elektrolyter, urinodlingar och ultraljudsundersökning av njurvägarna.

• EKG, ekokardiografi, MRT-undersökning av hjärtat och aortan.

• Benskelettålder: vanligtvis normal före puberteten men försenas sedan på grund av östrogenbrist. Benskelettålder bör bedömas innan tillväxthormon eller östrogenterapi påbörjas. Tillväxthormon är kontraindicerat om epifyserna är slutna.

• Bentäthet i vuxen ålder: osteoporos är vanligt.

• Virilisering: förekomsten av virilisering bör leda till en noggrann undersökning efter Y-kromosommaterial och efter gonadala, binjure- eller mittlinjetumörer.

• Hörseltester.

Prenatal diagnos

Inledande screening sker med ultraljud.¹⁴ Turners syndrom kan diagnostiseras genom amniocentes eller korionvillibiopsi som möjliggör karyotypering av fostret. Fel kan uppstå, så en fullständig karyotypanalys behöver utföras efter födseln för att verifiera dessa resultat.

Differentialdiagnos

• Andra orsaker till kortväxthet och försenad pubertet.

• Noonans syndrom är associerat med några av de kliniska egenskaperna hos Turners syndrom.

Hantering av Turners syndrom¹⁵

Turners syndrom är uppenbarligen ett livslångt tillstånd och, även om majoriteten av patienterna är friska, är de mottagliga för ett antal kroniska tillstånd. Av denna anledning krävs multidisciplinär uppföljning som en övning i screening och förebyggande, samt behandling där det är nödvändigt.⁵

Hjärtfel är sannolikt de mest betydande associerade hälsoproblemen.¹⁶ Behovet av långsiktig övervakning och medvetenhet om associerade tillstånd bör främjas. Regelbundna njurultraljud och screening för nedsatt glukostolerans och högt blodtryck rekommenderas.

Problem som är mest oroande för patienter kan variera med ålder, men de fyra huvudsakliga bekymren kretsar kring tillväxt, pubertet, fertilitet och allmän hälsa. Delad vård bör inkludera:

• Pediatrik och pediatrisk endokrinologi: särskild uppmärksamhet bör ägnas åt:

  • Tillväxt.

  • Pubertal utveckling.

  • Sköldkörtelfunktion.

  • Screening för celiaki.

  • Förebyggande av osteoporos.

• Oftalmologi: screening för amblyopi och andra associerade ögonsjukdomar rekommenderas.

• Öron, näsa och hals: screening för dövhet och sekretorisk otitis media är lämplig.

• Tandläkare: problem med trångställning av tänder och felaktig bett bör åtgärdas. Antibiotikaprofylax för att förhindra subakut bakteriell endokardit är nu mindre sannolikt att behövas (se den separata Förebyggande av infektiös endokardit artikel).

• Ortopedi: regelbunden granskning är vanligtvis onödig.

• Kardiologi: alla patienter bör genomgå regelbundna kardiologiska utvärderingar, inklusive ekokardiografi hos spädbarn och barn samt MRI hos äldre flickor och kvinnor.

• Urologi: cirka 30% av patienterna har njuranomalier. Det finns en ökad risk för Wilms' tumör. Årliga njurfunktionstester och elektrolyter samt urinodling rekommenderas.

• Genetisk rådgivning: det bör betonas att Turners syndrom inte är ärftligt.

• Psykologiskt stöd: generellt sett är den psykiska hälsan god, men utbildnings- och sociala bedömningar och stöd kan hjälpa till med integration och allmänt välbefinnande.¹⁷ Det finns vissa bevis för lägre än genomsnittliga nivåer av neuroticism och en tendens att vara mer extrovert.¹⁸ Det finns också studier som visar ökade nivåer av hyperaktivitet och ouppmärksamhet.¹⁹ Därför är regelbunden psykosocial bedömning och stöd, stöd för familjer och lämpligt stöd i skolan mycket viktigt.²⁰

Tillväxt och pubertet^{13 21}

En internationell arbetsgrupp om Turners syndrom har rekommenderat följande:²¹

• Behandling med tillväxthormon (GH) bör erbjudas tidigt och kan erbjudas från 2 års ålder om det finns tecken på tillväxtsvikt, kortvuxenhet eller sannolikhet för kortvuxenhet. GH-behandling kan erbjudas senare, så länge epifyserna förblir öppna.

• En GH-dos på 45-50 µg/kg/dag eller 1,3-1,5 mg/m²/day (4.0–4.5 IU/m²/dag) i de flesta fall, ökar till 68 µg/kg/dag (2,0 mg/m²/dag) om den vuxna längdpotentialen är avsevärt komprometterad.

• Övervakning tillväxtfrämjande behandling genom mätning av längd minst var 4-6 månad under det första behandlingsåret och minst var sjätte månad därefter.

• Övervakning av insulin-tillväxtfaktor (IGF-I) minst årligen. IGF-1 bör generellt hållas inom det normala intervallet för ålder, pubertetsstadium och kön. GH-dosreduktion kan krävas om IGF-1-nivåerna är ihållande höga.

• Undvik att rutinmässigt lägga till mycket låg dos östrogentillskott under de prepubertala åren för att ytterligare främja tillväxt.

• Påbörja tillsättning av östrogenersättning mellan 11 och 12 års ålder, öka till vuxendosering över 2-4 år.

• Tillägg av progesteron när genombrottsblödning inträffar (vanligtvis efter 18-24 månader av oreglerad östrogenexponering). Detta hjälper pubertetsutveckling och förebygger osteoporos.

• Fertilitet kan uppnås med äggdonation och gamet- eller embryotransplantation.

• I vissa fall kan fertilitetsbevarande vara ett alternativ för flickor som är psykologiskt mogna nog att förstå och genomgå proceduren för ovarial hyperstimulering och oocytuttag. Cirka 85% av människor upplever primär ovarial insufficiens innan denna punkt, vilket innebär att detta inte längre är möjligt.

Prognos¹⁵

• Patienter är vanligtvis kortare än genomsnittet (även med tillväxthormonbehandling) och nästan alla är infertila (även om assisterad fertilitet kan vara framgångsrik).

• Dödligheten är tre gånger högre än i den allmänna befolkningen på grund av komplikationer från hjärt-kärlsjukdomar som kranskärlssjukdom och stroke. Medfödd aortaaneurysm, lunginflammation, diabetes, epilepsi, leversjukdom och njursjukdom är också ansvariga för en ökning av dödligheten.