Carcinoida tumörer

Bakgrund

Karcinoida tumörer är sällsynta, långsamt växande tumörer som har sitt ursprung i celler i det diffusa neuroendokrina systemet. De förekommer oftast i vävnader som utvecklas från den embryonala tarmen. Tumörer i framgut står för upp till 25 % av fallen och uppstår i lungorna, tymus, magsäcken eller den proximala delen av tolvfingertarmen. Tumörer i mellangut står för upp till 50 % av fallen och uppstår i tunntarmen, blindtarmsbihanget eller den proximala delen av tjocktarmen. Tumörer i baktarmen står för cirka 15 % av fallen och uppstår i den distala delen av tjocktarmen eller i ändtarmen. Andra förekomstställen är gallblåsan, njurarna, levern, bukspottkörteln, äggstockarna och testiklarna.¹

Karinoida tumörer utgör cirka två tredjedelar av neuroendokrina gastroenteropankreatiska tumörer. 30 % av intestinala neuroendokrina tumörer (NET) är förknippade med karcinoidsyndrom.² Se även den separata pankreatiska endokrina tumörer artikel.

Karcinoida tumörer är ofta långsamt växande och symtomfria. En liten men betydande andel är dock maligna och svårbehandlade. Levern är den vanligaste platsen för metastaser hos patienter med neuroendokrina tumörer (NET), vilket förekommer hos 45–95 % av patienterna.³ Metastases to the mesenteric lymph nodes, ovaries, peritoneum and spleen may occur.

Karcinoida tumörer kan utsöndra olika bioaktiva ämnen, däribland serotonin och bradykinin, som orsakar karcinoidsyndrom. Detta omfattar bronkospasm, diarré, hudrodnad och klaffskador på hjärtats högra sida.⁴ Carcinoid tumours of the ileum and jejunum, especially those larger than 1 cm, are most likely to cause carcinoid syndrome.

NET i lungorna utgör 1–2 % av all lungcancer. Cirka 70 % av alla karcinoider sitter i de större bronkerna och resten i lungornas periferi. De förekommer oftare i höger än i vänster lunga, särskilt i mellanloben.⁵

Epidemiologi^{6 7}

• Karcinoida tumörer är de vanligaste neuroendokrina tumörerna (NET).

• Incidensen av NET är 2,7 per 100 000 invånare, medan incidensen av karcinoidsyndrom (se nedan) är 0,27 per 100 000 invånare i USA.

• Gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer är den näst vanligaste cancerformen i matsmältningssystemet sett till prevalens. Den rapporterade årliga åldersjusterade incidensen ökade från 1,09 per 100 000 år 1973 till 6,98 per 100 000 år 2012.

• Tunntarmen (30,8 %), ändtarmen (26,3 %), tjocktarmen (17,6 %), bukspottkörteln (12,1 %) och blindtarmsbihanget (5,7 %) är de vanligaste primära NET-lokalerna i mag-tarmkanalen.

• Karcinoida tumörer kan påträffas som ett bifynd vid upp till 10 % av obduktionerna.

• Risken ökar om det finns en familjehistorik som involverar en förstagradssläkting.

Presentation

• De flesta tumörer ger inga kliniska symtom, men de kan orsaka smärta, viktminskning eller visa sig som en palpabel knöl.

• Karinoida tumörer kan orsaka diffusa obehag på höger sida av buken, men symtomen är vanligtvis lindriga och har ofta funnits i flera år innan diagnosen ställs.

• Diagnosen kan ställas efter akut kirurgi, till exempel vid tarmobstruktion.

• Karcinoid hjärtsjukdom:⁴
  

  • Endokardiell fibros kan förekomma, särskilt hos patienter med levermetastaser.

  • Hjärtats högra sida drabbas oftast, särskilt i form av trikuspidalisklaffinsufficiens.⁸ However, tricuspid stenosis, pulmonary regurgitation and pulmonary stenosis may occur.

  • Vänstersidiga hjärtförändringar kan förekomma hos patienter med lungmetastaser.

• Karcinoida tumörer kan också orsaka fibros, inklusive retroperitoneal fibros. Därför kan symtombilden omfatta tillstånd som hydronefros (förträngning av urinledaren), mesenterisk ischemi eller Peyronies sjukdom.

• Hos patienter med utbredda metastaserande karcinoidtumörer kan en ökad omvandling av tryptofan till serotonin leda till brist på tryptofan och niacin, vilket yttrar sig som hypoalbuminemi och pellagra.^{4 9}

• Examination is often normal but may reveal a right-sided bukmassa, hepatomegali, telangiektasi, pellagra, och trikuspidalinsufficiens.

Carcinoidsyndrom

• Klassiskt karcinoidsyndrom förekommer hos färre än 10 % av patienterna med karcinoida tumörer och ses oftast hos patienter med karcinoida tumörer i tunntarmen, blindtarmsbihanget och den proximala delen av tjocktarmen.⁴

• Symtomen vid karcinoida tumörer orsakas av att farmakologiskt aktiva mediatorer – 5-hydroxitryptamin (5-HT), prostaglandiner, kininer, substans P, gastrin, somatostatin, kortikotropin och neuronspecifikt enolas – frisätts i den perifera cirkulationen.

• Utsöndringen av bioaktiva ämnen varierar beroende på tumörens placering och förekomsten av metastaser.⁴

• Presentation:
  

  • Rodnad (särskilt efter alkohol, kaffe, olika livsmedel eller läkemedel).

  • Andra symtom är diarré, buksmärta, hjärtklappning, lågt blodtryck och pipande andning.

• Varianter av karcinoidsyndrom kan förekomma hos patienter med bronkiala och gastriska karcinoidtumörer – till exempel:⁴
  

  • Gastric carcinoid tumours may cause flushing which is pruritic and well demarcated, and an increased incidence of magsår.

  • Bronkiala karcinoidtumörer kan orsaka rodnad som varar i flera dagar och ofta är förknippad med förändringar i det mentala tillståndet.

Differentialdiagnos

• Andra möjliga orsaker till tumörer relaterade till platsen.

• Other causes of flushing (carcinoid syndrome) - eg, alcohol, nitrates, spicy foods, systemic mastocytos, medullär sköldkörtelcancer, menopaus, njurcancer, hypertyreos.

• Other causes of diarrhoea - eg, gastroenterit, inflammatorisk tarmsjukdom.

• Other causes of bronchospasm - eg, anafylaxi, astma, inhalerad främmande kropp, kronisk obstruktiv lungsjukdom.

Utredningar⁷

Diagnosen av gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer baseras på klinisk bild, patologi och konventionell (CT/MR) eller funktionell bilddiagnostik. Patienter med symtom på karcinoidsyndrom bör genomgå mätning av utsöndringen av 5-hydroxiindolättiksyra (5-HIAA) i urinen under 24 timmar. 5-HIAA är en nedbrytningsprodukt av serotonin. Det har rapporterats att en analys av 5-HIAA i plasma har samma noggrannhet som mätning av 5-HIAA i urin under 24 timmar.

• Plasma-kromogranin A är ett effektivt screeningtest eftersom det är mycket känsligt men inte särskilt specifikt.⁴

• 24-hour urinary excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA): 24-hour excretion greater than 25 mg provides strong evidence for the diagnosis of carcinoid syndrome:
  

  • Falskt positiva resultat kan förekomma efter intag av vissa livsmedel (t.ex. bananer, kiwi, ananas, plommon och tomatprodukter) och vissa läkemedel (t.ex. paracetamol, antipsykotiska läkemedel, vissa hostmediciner, koffein, diazepam, nikotin och warfarin).

  • Falskt negativa resultat kan förekomma vid användning av olika läkemedel, till exempel alkohol, aspirin, antidepressiva läkemedel och johannesört.

• Andra basala undersökningar, med tanke på eventuell samtidig neuroendokrin neoplasi eller tarmadenokarcinom, omfattar blodstatus, leverfunktionsprover, tyreoideafunktionsprover, paratyreoideahormon, kalcium, kalcitonin, prolaktin, alfa-fetoprotein, karcinoembryonalt antigen (CEA) och beta-hCG.

• Provokationstester (t.ex. pentagastrintest) kan övervägas om resultaten från andra screeningtester är oklara. Noggrann övervakning och omedelbar tillgång till intravenöst somatostatin är dock nödvändigt vid en eventuell karcinoidkris (se nedan).⁴

• Tumörer i magsäcken och tarmarna kan diagnostiseras med endoskopi eller endoskopiskt ultraljud; röntgenundersökningar med bariumkontrast kan påvisa polyper.

• Datortomografi eller magnetkameraundersökning och laparotomi kan behövas för lokalisering.

• Scintigrafisk avbildning med märkt somatostatin kan ge exakt information om tumörens lokalisering och spridning.¹⁰

• Somatostatin-SPECT (singlefotonemissionstomografi) kan också användas.

• Hos en ung person vars lunginflammation läker långsamt kan en bronkoskopi avslöja en karcinoidtumör.

Associerade sjukdomar

• Carcinoid tumours are associated with multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN1) in about 10% of cases. Associated endocrine neoplasia should be sought in all patients presenting with carcinoid tumours.

• Adenocarcinoma in 10-20% (usually kolorektalt adenokarcinom).

Ledning^{7 11}

• Om metastaser förekommer, undvik utlösande faktorer, till exempel alkohol, choklad, stark mat och ansträngande fysisk aktivitet.

• Behandlingen baseras vanligtvis på tumörens storlek. Kirurgisk resektion (lokal resektion med utrymning av lymfkörtlar) är förstahandsvalet när det är möjligt. Kirurgi bör övervägas för patienter med levermetastaser och potentiellt resektabel sjukdom.¹²

• Behandlingsalternativ vid icke-resektabel sjukdom omfattar somatostatinanaloger, till exempel oktreotid (som blockerar frisättningen av 5-HT), bioterapi, målinriktad radionuklidterapi, radiofrekvensablation och kemoterapi.

• Vid avancerad metastaserad sjukdom ger behandling med somatostatinanaloger och kirurgisk tumörreduktion bäst symtomlindring och kan förbättra överlevnaden.¹³

• Cellgifter som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar för att lindra metastaserad karcinoidsjukdom omfattar alkylerande medel, doxorubicin och 5-fluorouracil.

• Interferon alfa är en användbar tilläggsbehandling när symtomen på karcinoidsyndrom inte lindras med enbart en somatostatinanalog.⁴

• Extern strålbehandling kan lindra skelettsmärta från metastaser.

• Kemoembolisering av leverartären kan ge effektiv, kortvarig lindring av symtom orsakade av levermetastaser.

• Levertransplantation can be considered in selected cases - eg, young patients without documented spread outside the liver and resected primary tumour.²

• För patienter med karcinoid hjärtklaffssjukdom kan kirurgiska ingrepp förbättra prognosen och minska symtomen på hjärtsvikt.⁸

Komplikationer

• Gastrointestinala karcinoidtumörer kan orsaka blindtarmsinflammation, invagination, tarmobstruktion eller tarmperforation (sällsynt).

• Tendensen till metastasering ökar med tumörens storlek och är betydligt högre i lesioner som är större än 2,0 cm.¹⁴

• Karcinoidkris:^{4 11}
  

  • Karcinoidkris kan dramatiskt förvärra symtomen och vara livshotande.

  • Tumören kan växa snabbare än sin blodförsörjning och frisätta stora mängder vasoaktiva mediatorer, vilket kan orsaka kardiovaskulär kollaps, takykardi och förändrat mentalt tillstånd.

  • Karcinoidkris kan även uppstå vid kirurgiskt avlägsnande, men detta kan förebyggas genom infusion av oktreotid före det kirurgiska ingreppet.

  • Behandling av karcinoidkris omfattar infusion av oktreotid och plasma.

Prognos

• Framsteg inom diagnostiska metoder och kirurgiska tekniker har möjliggjort en mer aktiv behandling och förbättrat prognosen.¹⁵

• Genomgångar av nationella databaser har visat en medianöverlevnad på 170 månader för patienter med lokaliserade neuroendokrina tumörer i tunntarmen, 145 månader vid regional sjukdom och 70 månader vid metastaserad sjukdom. Med aggressiv cytoreduktion av levermetastaser kan medianöverlevnaden förbättras till långt över 100 månader.¹⁶

• Femårsöverlevnaden för karcinoida tumörer i lungan har rapporterats vara 96 % i en studie (14 % hade lymfkörtelengagemang och ingen hade karcinoidsyndrom).¹⁷