Narkolepsi och kataplexi

Vad är narkolepsi?

Narkolepsi är ett kroniskt neurologiskt tillstånd som orsakar störningar i det normala sömnmönstret. Detta leder till överdriven sömnighet. Narkolepsi kan förekomma med eller utan kataplexi. Kataplexi är en plötslig förlust av muskeltonus och styrka som svar på starka känslor - det förekommer alltid och endast som en del av narkolepsi.

Termen 'narkolepsi' användes först av Gelineau 1880 för att beskriva ett patologiskt tillstånd av dagtrötthet och är ett begrepp som härstammar från grekiskan 'besatt av sömnighet'¹ .

Narkolepsi epidemiologi

• Förekomsten av narkolepsi typ 1 är mellan 25 och 100 per 100 000 personer² . PPatienter med narkolepsi utan kataplexi tros utgöra endast 36% av alla narkolepsipatienter.

• Debutåldern är vanligtvis runt tonåren³ . A smaller number of narcolepsy cases presents at around 35 years.

• Mindre än 5% av narkolepsi med kataplexi förekommer hos barn. En studie fann att narkolepsi med kataplexi ofta var kopplad till komplexa rörelsestörningar⁴ . It is possible that incidence statistics would increase if diagnostic features were recognised at an earlier age .

• Förstagradssläktingar har en ökad risk för narkolepsi jämfört med den allmänna befolkningen.

Etiologi⁵

Den exakta orsaken till narkolepsi är okänd; både miljömässiga och genetiska faktorer kan spela en roll:

• Peptiden hypocretin (orexin) kan vara inblandad. Denna härstammar från hypotalamus och tros vara involverad i sömn/vaken-cykler, födointag och beteenden som söker njutning. Narkolepsi kan orsakas av förlusten av ett relativt fåtal neuroner som är ansvariga för att producera neuropeptiden hypocretin i CNS. Möjligen kan immunologiska mekanismer leda till förlust av hypocretin.

• Narkolepsi är associerad med en specifik HLA-allel, DQB1*0602.

• De flesta fall är sporadiska men en familjär form förekommer hos en liten andel av narkolepsipatienterna.

• Möjliga utlösare inkluderar huvudtrauma, infektion och förändring i sömnvanor.

• En plötslig ökning av narkolepsi hos barn observerades i Finland och andra europeiska länder 2010. Detta kopplades till två pandemiska 2009-10 H1N1 influensavacciner. Analys av fallen har funnit att genetisk predisposition för narkolepsi förklarar en del av den variation som noterats i olika länder, även om mekanismen inte är helt förstådd⁶ .

Fysiologi

• Patienter med narkolepsi har vanligtvis en total sömntid som liknar den hos icke-narkoleptiska patienter, men deras sömn är fragmenterad, med sömnförlust på natten och tupplurar på dagen.

• Dysreglering av snabb ögonrörelsesömn (REM-sömn) kan vara en del av mekanismen; personer med narkolepsi kan gå in i REM-sömn snabbare än de utan narkolepsi. Kataplexi, sömnparalys och hypnagoga hallucinationer kan bero på att REM-sömn tränger in i vakenhet.

Narkolepsisymptom

Det finns en tetrad av klassiska narkolepsisymptom: överdriven dagtrötthet (EDS), kataplexi, hypnagogiska hallucinationer och sömnparalys. Dock har många patienter inte alla dessa egenskaper. EDS och kataplexi är de viktigaste diagnostiska symptomen.

EDS

• Patienter med narkolepsi har ihållande sömnighet, som kan vara oemotståndlig.

• De kan ta en tupplur under vanliga aktiviteter som att äta och prata.

• Överdriven trötthet är ett vanligt klagomål och beskrivs av de drabbade som ett annat symptom än sömnighet.

• Automatism förekommer hos många patienter med narkolepsi - när de drabbas av svår sömnighet kan de ha episoder där de verkar vara vakna men saknar full medvetenhet och kan bete sig olämpligt vid sådana tillfällen.

• EDS-symptom kan allvarligt störa vardagslivet.

• Autonoma symtom har rapporterats hos narkoleptiska patienter och inkluderar pupillavvikelser, svimningsanfall, erektil dysfunktion, nattsvettningar, magproblem, låg kroppstemperatur, systemisk hypotension, muntorrhet, hjärtklappning, huvudvärk och extremitetsdystermi.

Kataplexi

Kataplexi definieras som en plötslig förlust av frivillig muskeltonus, med bibehållen medvetenhet, utlöst av känslor. Den känslomässiga stimulansen kan till exempel vara skratt, glädje, ilska eller upphetsning. Kataplexiattacker kan vara bara några sekunder eller många minuter. Kataplexi är patognomoniskt för narkolepsi och förekommer hos cirka 70% av narkolepsipatienterna⁷ .

Egenskaper hos en kataplexiattack:

• Allvarlighetsgraden kan variera - t.ex. från en knappt märkbar avslappning av ansiktsmusklerna, att käken eller hela huvudet faller ner, till svaghet i knäna eller kollaps på golvet. Vid svåra attacker kan alla viljestyrda muskler utom diafragman påverkas.

• Sluddrigt tal och visuella symtom som suddig syn eller dubbelseende kan upplevas.

• Hörsel, medvetenhet och medvetande är intakta.

• Frekvensen varierar, från flera attacker per dag till mindre än en per år.

• Svagheten är vanligtvis bilateral men en fallrapport beskriver ensidiga attacker.

Sömnparalys

• Detta kan inträffa när patienten somnar eller vaknar.

• Patienterna är medvetna men kan, kortvarigt, inte röra sig eller öppna ögonen.

• Det påverkar ungefär en tredjedel av narkolepsipatienterna.

• Det kan vara alarmerande och förknippas med en känsla av att inte kunna andas (även om diafragmatisk andning vanligtvis fortsätter genom episoderna).

Hypnagogiska hallucinationer

• Dessa inträffar vid insomnandet (hypnagogiska) eller vid uppvaknandet (hypnopompiska).

• De är ofta visuella men kan vara auditiva, taktila eller multisensoriska.

Bedömning

Historia

En grundlig historik är viktig, med särskild hänvisning till:

• Normal sömnmönster.

• Sömnighet i ovanliga situationer. Till exempel, med hjälp av Epworth Sleepiness Scale.

• Andra medicinska tillstånd, anställning, alkohol eller droger, medicinering och familjehistoria.

• En noggrann beskrivning av symtom/attacker (om man överväger kataplexi, sömnparalys eller hallucinationer).

• Delvis svaghet - fråga specifikt patienter om delvis svaghet (t.ex. mild ansikts- eller käksvaghet), vilket de kanske inte rapporterar.

Utredningar

• Epworth Sleepiness Scale är användbar för att kvantifiera dagtrötthet.

• Sömnundersökningar - nattlig polysomnografi följt av multipelt sömnlatens test (MSLT). MSLT är ett objektivt test av sömnighet.

• Elektroencefalogram (EEG).

• Hjärn-MRT för att utesluta andra orsaker - t.ex. utrymmeskrävande lesioner.

• Även om biomarkörer som låg CSF-hypokretin och närvaron av HLA-DQB1*0602-allelen anses vara känsliga tester hos patienter med kataplexi, är deras användbarhet för narkolepsi utan kataplexi osäker.

Narkolepsidiagnos²

Narkolepsidiagnos är klinisk, baserad på en grundlig anamnes, analys av sömnmönster och (om nödvändigt) uteslutning av andra orsaker.

Narkolepsidiagnos hos barn förblir utmanande.

Diagnostiska kriterier

För narkolepsi med kataplexi:

• Överdriven sömnighet under dagen, nästan dagligen i ≥3 månader.

• Kataplexi, definierad som plötsliga, övergående episoder av förlust av muskeltonus, utlöst av känslor.

• Om möjligt, bekräfta diagnosen genom nattlig polysomnografi följt av en MSLT - se 'Undersökningar' ovan. Alternativt, bekräfta genom CSF-hypokretin-1-nivåer ≤110 pg/mL, eller en tredjedel av medelvärdet för kontrollvärden.

• Hypersomnin förklaras inte bättre av ett annat tillstånd (sömnstörning, medicinskt eller neurologiskt tillstånd, psykisk störning, substansmissbruk eller medicinering).

För narkolepsi utan kataplexi:

• Överdriven dagtrötthet, nästan dagligen i ≥3 månader.

• Diagnosen måste bekräftas genom nattlig polysomnografi följt av en MSLT - se 'Undersökningar' ovan.

• Hypersomnin förklaras inte bättre av ett annat tillstånd (sömnstörning, medicinskt eller neurologiskt tillstånd, psykisk störning, substansmissbruk eller medicinering).

• Typisk kataplexi är inte närvarande, men atypiska eller osäkra episoder kan rapporteras.

Narkolepsi differentialdiagnos

Det finns en bred differentialdiagnos:

• Excessive daytime sleepiness - alternative causes are sleep deprivation, obstruktiv sömnapné, droger/toxiner och olika andra orsaker till hypersomni.

• Automatism - kan efterlikna partiella komplexa anfall.

• Cataplexy - may mimic drop attacks, synkope, anfall/epilepsi, transitorisk ischemisk attack, periodisk förlamning (kanalopatier), psykiatrisk störning eller kataplexiliknande episoder (det senare kan förekomma hos friska personer).

• Sömnparalys - kan vara en isolerad, fysiologisk händelse; andra orsaker är periodisk paralys, familjär sömnparalys eller stroke i övre hjärnan.

• Hypnagogic hallucinations - may mimic psykos, insomningsgrubblerier eller temporo-occipitala hjärnlesioner.

Hantering av narkolepsi⁷

Hänvisning

Patienter med misstänkt kataplexi/narkolepsi bör remitteras till en sömnstörningsklinik. När diagnosen är fastställd bör behandlingen ske under en kliniker med erfarenhet av narkolepsihantering.

Icke-läkemedelsbehandling

För EDS

• God sömnhygien - ett strikt sömnschema som ger 7-8 timmars nattsömn.

• Strategiska tupplurar på dagen - schemalagda tupplurar kan minska EDS.

• Regelbunden träning kan förbättra energinivåer och sömnmönster.

• Utbildning av familj, vänner och kollegor, som behöver förstå att sömnbehovet kan vara oemotståndligt.

För kataplexi

• Stöd och information för patienten och deras familj, eftersom fullständiga kataplektiska anfall kan vara skrämmande.

• Familjemedlemmar kan lära sig att känna igen början på attacker för att hjälpa till att förhindra fall och skador.

• Det finns ingen känd bot - behandlingen syftar till att kontrollera symtomen. Därför bör läkemedelsbehandling undvikas om kataplexi inte orsakar ett betydande problem för patienten.

Läkemedelsbehandling

Läkemedlen som används för att hantera narkolepsi hos vuxna har också visat sig vara effektiva hos barn, vid lämpligt reducerad dosering.

Drug treatment of EDS and other sleep symptoms

• Stimulanter (amfetaminer och metylfenidat) have been used for decades but with significant side-effects.

• Modafinil:

  • Dess enda indikation är behandling av överdriven sömnighet hos vuxna med narkolepsi, med eller utan kataplexi⁸ . The recommended starting dose is 200 mg a day.

  • Försiktighet bör iakttas särskilt hos personer med okontrollerad hypertoni eller arytmier, och hos barn under 18 år.

  • Modafinil bör inte användas under graviditet och av kvinnor i fertil ålder eftersom det finns en risk för medfödda defekter⁹ . The woman must use effective contraception during treatment and for two months after stopping modafinil.

• Antidepressiva (tricyclic or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)) may improve symptoms of sleep paralysis or hypnagogic hallucinations.

• Solriamfetol is rekommenderas som ett alternativ för behandling av överdriven dagtrötthet hos vuxna med narkolepsi med eller utan kataplexi. Det rekommenderas dock endast inom NHS om modafinil och antingen dexamfetamin eller metylfenidat är kontraindicerade, eller inte har gett tillräcklig effekt¹⁰ .

• Bensodiazepiner (short-acting) are sometimes used to consolidate night-time sleep, in refractory cases.

Europeiska riktlinjer från 2006 föreslår följande strategi för läkemedelsbehandling av EDS¹¹ :

• Förstahandsvalet är modafinil (men notera de efterföljande MHRA-varningarna nedan).

• Andrahandsvalet är metylfenidat.

• Tredje linjen (i svåra fall) är modafinil kombinerat med natriumoxibat.

En studie fann att patienter med narkolepsi som behandlades med läkemedel hade förbättrade exekutiva funktioner (kognitiva funktioner som reglerar, kontrollerar och hanterar mentala processer såsom planering, arbetsminne, uppmärksamhet och problemlösning).

Läkemedelsbehandling av kataplexi
NB: om anticataplektiska läkemedel avbryts plötsligt kan återfall av kataplexi inträffa - inklusive (sällan) status cataplecticus (se 'Komplikationer', nedan). Läkemedelsbehandlingsalternativ är:

• Natriumoxibat - a sodium salt of gamma-hydroxybutyrate (GHB) :
  

  • Europeiska riktlinjer föreslår detta som förstahandsbehandling.

  • De flesta patienter förbättras inom några dagar efter att ha börjat med läkemedlet, men det kan ta tre månader innan full effekt uppnås.

• Antidepressiva:
  

  • Tricykliska antidepressiva, särskilt klomipramin. Låga doser (t.ex. 10-20 mg dagligen av klomipramin) kan vara mycket effektiva, så börja med en låg dos.

  • SSRI - förmodligen mindre effektiva mot kataplexi men de har färre biverkningar.

  • Nyare antidepressiva såsom venlafaxin och reboxetin har använts, även om det finns färre kliniska data om deras effektivitet vid kataplexi. En rapport antyder att det finns en skillnad i effektivitet mellan de olika formuleringarna av venlafaxin, där den långtidsverkande formuleringen är mindre effektiv för kataplexi.

  • Även om det finns en klinisk enighet om att antidepressiva kan vara till hjälp vid kataplexi, saknas det evidensbas.

• Selegilin is another possible treatment for both EDS and cataplexy but its use is limited by potential drug and diet interactions and there is little clinical experience with its use in this scenario.

Framtida behandlingar

Möjliga framtida behandlingar för narkolepsi kan innebära:

• Immunologiska terapier - t.ex. intravenöst immunglobulin, immunosuppression.

• Histamin H3-receptoragonister.

• Hypokretinbaserade terapier - hypokretinagonister, hypokretincelltransplantation, genterapi.

• Nikotin¹² .

Komplikationer av narkolepsi

• Problem relaterade till trötthet - t.ex. dålig koncentration och minne.

• Störningar i livet och arbetet - dagtrötthet och kataplexiattacker kan påverka anställning, körning, sociala/personliga relationer och allmänt välbefinnande.

• Fall eller skador under kataplexiattacker.

• Status cataplecticus - kan inträffa om anticataplektisk medicinering avbryts plötsligt. Patienter kan få frekventa eller långvariga kataplexiattacker, vilket kan vara skrämmande.

• Patienter med narkolepsi och kataplexi har visat sig vara mer impulsiva och mer benägna att hetsäta än patienter utan kataplexi och kontroller.

• Det finns en hög risk för fetma och metabolt syndrom.

Prognos för narkolepsi

• Narkolepsisymtom är vanligtvis livslånga men kan förbättras med behandling eller efter pensionering.

• Kataplexi kan ibland försvinna med tiden, antingen spontant eller med behandling. Återigen kan det förbättras efter pensionering.

• En studie fann att ju tidigare diagnosen ställs, desto bättre är det socioekonomiska utfallet och den allmänna uppfattningen om hälsa¹³ .