Marfans syndrom

Synonymer: Marfans syndrom

Vad är Marfans syndrom?

Marfans syndrom är en ärftlig bindvävssjukdom med karakteristiska skelett-, dermatologiska, hjärt-, aorta-, ögon- och dura mater-missbildningar. Även om Marfans syndrom är en allvarlig, kronisk och livshotande sjukdom, har de flesta patienter med Marfans syndrom (MFS) som får optimal medicinsk vård nu en nästan normal livslängd.¹

Marfans syndrom epidemiologi²

MFS orsakas av en mängd olika missense-mutationer i genen som kodar för fibrillin 1, ett elastin-matrix glykoprotein som är nödvändigt för bildandet av cellulära mikrofibriller och reglering av transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-ß), vars dysreglering leder till de morfologiska förändringar som ses vid MFS. Genen är belägen på kromosom 15q21. Mönstret för överföring är autosomalt dominant med fullständig penetrans. Det finns över 1 000 genetiska mutationer, nästan alla unika för en drabbad familj. Fenotypen varierar inom och mellan familjer med samma genetiska avvikelse, vilket leder till protean och varierande manifestationer av tillståndet hos enskilda individer.³

Förekomst

Detta är 2-3 per 10 000 av befolkningen, och påverkar båda könen lika. Förekomsten är liknande över hela världen, oavsett geografi eller etnicitet.⁴ Marfan's syndrome is the most common inherited disorder of connective tissue. Prior to the availability of Marfan's syndrome treatment, life expectancy was severely curtailed: 50% of men died by the age of 40 and 50% of women by the age of 48; the average age of death was 32.⁴ Despite medical advances, the leading cause of death remains cardiovascular disease, primarily progressive aortic root dilation and dissection, which still occurs in about 1 in 10 patients and carries a high mortality.⁵

Riskfaktorer för Marfans syndrom

Ungefär två tredjedelar av fallen av Marfans syndrom beror på familjär överföring. I de återstående fallen finns det sporadiska mutationer, som är förknippade med högre faderlig ålder.

Presentation

Diagnos av Marfans syndrom fastställs vanligtvis med hjälp av Ghent-kriterierna, som reviderades 2010. De kliniska diagnostiska kriterierna är familjehistoria och systemiska egenskaper, särskilt förekomsten av ektopi lentis och en ökad diameter av aortaroten, samt molekylär genetisk testning.⁴ Basing diagnosis solely on molecular data is not possible, as mutation detection is far from perfect and some mutations of fibrillin do not cause the syndrome.

Symptom på Marfans syndrom

Marfans syndrom kan vara asymptomatiskt. Patienter med Marfans syndrom är oproportionerligt långa och smala med ovanligt långa armar och ben jämfört med deras bål (dolichostenomeli) och en 'kadaverliknande' fysik. De har ofta långa 'spindellika' fingrar och tår (araknodaktyli).

Tecken på Marfans syndrom

De huvudsakliga kliniska egenskaperna hos Marfans syndrom är:⁴

• Hud - striae, särskilt thorakolumbal och sakral.

• Kardiovaskulär - thorakal aortadilatation/ruptur/dissektion (vanligtvis asymtomatisk), aortainsufficiens, mitralisklaffprolaps, mitralisinsufficiens, abdominalt aortaaneurysm, hjärtrytmrubbning.

• Lungor - pleuraruptur som orsakar pneumothorax

• Ögon - linsluxation, trångvinkelglaukom, hög närsynthet.

• Skelett - araknodaktyli, hypermobilitet, ledvärk, ledinstabilitet, fingerkontrakturer, pectus excavatum eller carinatum deformiteter, missformad bröstkorg, kyfoskolios, protrusio acetabuli och bakfotsdeformitet.

• Nervsystemet - duralektasi bråck som presenterar sig med ländryggssmärta och symtom liknande cauda equina-syndrom eller kronisk postural huvudvärk på grund av CSF-läckage

• Ansiktsdrag - maxillär/mandibulär retrognati, långt ansikte (dolikocefali) och högt, välvt gomtak, enoftalmus, nedåtsluttande ögonspringor och malär hypoplasi.⁶

Arachnodaktyli - följande tecken kan användas för att visa detta:

• Walkers (handled) tecken - patienten omsluter handleden på motsatt hand med lillfingret och tummen, som överlappar varandra.

• Steinbergs tumtecken - en böjd tumme som hålls inom en knuten hand sticker ut bortom den ulnara kanten av den handen.

Utredningar⁷

• Ekokardiografi: årlig upprepning rekommenderas, med noggrann övervakning av aortarotens bredd och hjärtklaffarnas funktion. Ekkokardiografi används också för att utvärdera myokardiets funktion, som också tros vara påverkad.⁸
  

• Kardiovaskulär magnetresonanstomografi (CMR) eller datortomografi (CT): bör utföras på varje patient och visa hela aortan. Detta bör upprepas vart femte år, eller årligen om det finns aneurysmal bildning bortom aortaroten.

• Holterövervakning: bör utföras på symtomatiska patienter, eftersom ventrikulära arytmier, ledningsstörningar och plötslig hjärtdöd kan inträffa.

• MRI-skanning av ryggraden: överväg detta om huvudvärk/sakral smärta potentiellt kan tillskrivas dural ektasi.⁹

• Bäckenröntgen: detta kan visa på utbuktning av acetabulum in i bäckenhålan (protrusio acetabula). Det förekommer i cirka 50% av fallen.

Differentialdiagnos för Marfans syndrom^{10 11}

• Ehlers-Danlos syndrom.

• Fragilt X-syndrom.

• Gigantism and akromegali.

• Hyperpituitarism.

• Hypertyreos.

• Klinefelters syndrom.

• Homocystinuri.

• Loeys-Dietz aortaaneurysmsyndrom.

• Shprintzen-Goldberg syndrom.

• Other causes of arachnodactyly, aortadissektion, ectopic lentis and mitralisklaffprolaps.

Hantering av Marfans syndrom^{7 12}

Hantering kräver ett multidisciplinärt team som bör inkludera en genetiker, en ögonläkare, en kardiolog och en ortopedkirurg.¹³

Icke-läkemedel

• Psykologiskt stöd kan behövas för att hjälpa patienter hantera det faktum att de har en kronisk sjukdom som kan förkorta deras liv och påverka avkomman. Många patienter har också dålig självkänsla och försämrade relationer/sexliv på grund av oro över sitt kroppsliga utseende.¹⁴

• Patienten bör rådas att undvika ansträngning vid maximal kapacitet, intensivt tävlingsinriktade eller kontaktsporter (dödlig aortadissektion och ruptur hos unga vuxna beror ofta på MFS). Dykning, tyngdlyftning, klättring i branta lutningar och gymnastik bör undvikas på grund av farorna med förhöjt intratorakalt/intraaortalt tryck.

Droger

Profylaktiska betablockerare används för att avsevärt minska medelartärtrycket och pulsfrekvensen.¹⁵ Studies have suggested that introducing them at an early age under the supervision of a paediatrician or cardiologist lowers the risk of aortic rupture and slowed aortic root dilatation. However, two meta-analyses have found conflicting results regarding the value of long-term beta-blockers.^{16 17}

TGF-ß-vägen stimuleras av angiotensin. Angiotensin-II-receptorantagonisten losartan har visat sig kunna förhindra och möjligen vända aortarotsdilatation, mitralisklaffsprolaps, lungsjukdom och skelettmuskeldysfunktion i en musmodell av MFS.¹⁸ In the same model losartan has also been shown to slow aortic root enlargement more effectively than propranolol.

En randomiserad kontrollerad studie av 608 barn och unga vuxna under 25 år med MFS, jämförde losartan med atenolol över en treårsperiod.¹⁹ The primary outcome was the rate of aortic root dilation. Somewhat unexpectedly the study found no advantage of losartan over atenolol. There are several other similar trials underway and, to clarify what the effects are of angiotensin-II receptor antagonists and beta-blockers on patients with MFS, a prospective, collaborative meta-analysis based on individual patient data from these trials has been proposed.²⁰ It is expected to include individual patient data from over 2,000 people.

Kirurgisk

Profylaktisk aortarotskirurgi är den enda definitiva behandlingen för att förebygga aortadissektion vid Marfans syndrom. Hos patienter med anatomiskt normala aortaklaffar och låggradig regurgitation har en klaffbevarande aortarotsersättning med en Dacron®-protes och reimplantation av kranskärlen i protesen (David-proceduren) blivit den föredragna kirurgiska proceduren med goda långsiktiga resultat. Kompositgraftersättning, vanligtvis med en mekanisk klaff, är ett mer hållbart alternativ men kräver livslång antikoagulation.

Emergency presentations of ocular manifestations may include lens dislocation, näthinneavlossning, eller plötslig debut av glaukom. Om ökat intraokulärt tryck uppstår på grund av en dislokerad lins, är vitrektomi nödvändig för att rädda ögat. En akut remiss till en ögonläkare är viktig.

Kirurgi kan vara indicerat för associerade ortopediska problem, inklusive skolios.

Ortodontisk behandling kan behövas för att förebygga eller hantera parodontal sjukdom.

Hantering av graviditet⁷

Expertbedömning krävs, eftersom risken för aortaruptur är kraftigt ökad. Det finns också en 50% chans att barnet kommer att påverkas. Därför behövs genetisk rådgivning.

• Kvinnor med en aortarotsdiameter >45 mm avråds starkt från att bli gravida utan tidigare reparation på grund av den ökade risken för dissektion.

• En aortarotsdiameter <40 mm utgör sällan ett problem, även om en helt säker diameter inte existerar.

• Med en aortarot på 40-45 mm är tidigare aortatillväxt och familjehistoria viktiga faktorer att beakta när man överväger reparation före graviditet.

• Efter reparation av den uppåtgående aortan, förblir Marfan-patienter i riskzonen för dissektion av den återstående aortan.

Prognos och komplikationer vid Marfans syndrom

Den främsta dödsorsaken vid Marfans syndrom är hjärt-kärlsjukdomar och andra vaskulära komplikationer. Tidig användning av propranolol och nya kirurgiska ingrepp har avsevärt förbättrat livslängden.¹³ Patients with MFS requiring surgery during childhood have a relatively favourable long-term outcome.²²

Marfans syndrom är förknippat med en risk för omdissektion och återkommande aneurysm i den distala aortan, särskilt hos patienter med tidigare dissektion. Med förbättrad livslängd uppträder dessa komplikationer nu oftare.⁷