Feokromocytom

Vad är ett feokromocytom?

Ett feokromocytom (PCC) är en sällsynt tumör som utsöndrar katekolaminer. Den utgår från kromaffina celler, vanligtvis i binjuremärgen, men ibland förekommer feokromocytom utanför binjurarna eller paragangliom (PGL).¹ Many - but not all - authors define phaeochromocytoma as coming from the adrenal medulla and if the tumour is similar but located elsewhere, it is called a paraganglioma.

Subkliniska feokromocytom upptäcks ofta som bifynd vid radiologiska undersökningar eller vid rutinmässig screening för feokromocytom hos mutationsbärare.²

Överproduktion av katekolaminer kan orsaka livshotande hypertoni eller hjärtarytmier. Odiagnostiserade feokromocytom, oavsett om de är subkliniska eller biologiskt godartade, kan få mycket allvarliga följder eller till och med leda till döden efter ett plötsligt utsläpp av katekolaminer.²

Up to one third of all symptomatic presentations of phaeochromocytoma or paraganglioma are due to germline mutations in one of six genes defining multipel endokrin neoplasi (MEN) typ 2, von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL), neurofibromatos typ 1 and the paraganglioma syndromes types 1, 3 and 4.³

Ungefär 10 % av alla feokromocytom och paragangliom är metastaserande, och paragangliom har större metastaseringspotential än feokromocytom.⁴

Bakgrund

The name is of Greek etymology. Phios means mörk, chroma means färg och cytom means tumör .Detta syftar på färgen hos tumörceller när de färgas med kromsalter.

En normal binjuremärg utsöndrar adrenalin (epinefrin) som svar på nervstyrning, medan tumörerna saknar nervförsörjning och stimulansen för utsöndringen är okänd. De kan utsöndra hormoner kontinuerligt eller intermittent. Den familjära typen tenderar att främst producera noradrenalin (norepinefrin), medan den sporadiska typen främst producerar adrenalin (epinefrin). Även dopamin kan produceras.

Feokromocytomets epidemiologi⁵

• Feokromocytom är sällsynta tumörer, med en årlig incidens på 2 till 9,1 per miljon vuxna, och kan utgöra upp till 60 % av alla binjureincidentalom (epinefrom).

• De flesta är godartade, men upp till 25 % kan vara elakartade.

• Män och kvinnor drabbas i lika stor utsträckning.

• Feokromocytom kan förekomma i alla åldrar, men är vanligare mellan 30 och 50 års ålder.

• Ärftliga sjukdomar visar sig oftare hos yngre patienter.

• Hos barn med till synes sporadiska feokromocytom beror upp till 70 % av fallen på ärftlig sjukdom.

• Feokromocytom orsakar 0,2–0,6 % av både systolisk och diastolisk hypertoni och förekommer sällan vid isolerad systolisk hypertoni.

• Ungefär 50 % av feokromocytomen diagnostiseras dock först vid obduktion, eftersom många av dessa tumörer förblir kliniskt tysta under patientens livstid.

• Hos patienter med MEN 2A utvecklas cancer mellan det andra och tredje levnadsdecenniet.

• Genetik

• Feokromocytom kan vara sporadiska eller en manifestation av ärftliga (familjära) syndrom, som nedärvs autosomalt dominant.

• Upp till 70 % av feokromocytom/EAP har könscells- eller somatiska mutationer i någon av de många predisponerande generna.

Ärftliga former

• Phaeochromocytomas occur in certain familial syndromes, including:
  

  • Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN2), som är förknippad med RET-mutationer.

  • von Hippel-Lindaus syndrom (VHL), som orsakas av mutationer i VHL-genen.

  • Neurofibromatos typ 1 (NF1), som orsakas av mutationer i NF1-genen.

• Man trodde att 10 % av fallen utgjorde ärftliga syndrom, men andelen kan vara så hög som 30 %.

• Feokromocytom förekommer bilateralt hos 70 % av personer med MEN-syndrom.

• Neurofibromatos har en förekomst av feokromocytom på 1 %.

• VHL-sjukdom är förknippad med feokromocytom, cerebellära hemangioblastom och njurcellscancer.

Historia⁵

Symtomen är intermittenta och kan förekomma allt från en gång i månaden till flera gånger om dagen, med en varaktighet på allt från några sekunder till flera timmar. Med tiden tenderar de att bli vanligare och mer allvarliga.

Det finns ett antal symtom som kan förekomma, men de fyra första är markerade med fetstil eftersom de nästan alltid förekommer:

• Huvudvärk

• Kraftiga svettningar

• Hjärtklappning

• Skakning

• Illamående

• Svaghet

• Ångest

• Känsla av förestående undergång

• Epigastrisk smärta

• Flanksmärta

• Förstoppning

• Viktnedgång

Personer med familjärt feokromocytom kan vara asymtomatiska.⁶

Examination⁵

Återigen är de vanligaste funktionerna markerade med fetstil:

• Hypertoni but it may be paroxysmal in 50%.

• Ortostatisk hypotoni.

• Skakning.

• Hypertensiv retinopati.

• Blekhet.

• Feber.

• Akut hypertoni vid en tumör som huvudsakligen frisätter noradrenalin (norepinefrin) kan orsaka reflexbradykardi.

Neurofibrom kan kännas och café-au-lait-fläckar kan ses.

Utredningar⁷

Blodprov

• Blodsockret är ofta förhöjt.

• Kalciumvärdet kan vara förhöjt.

• Hemoglobinet är förhöjt på grund av hemokoncentration till följd av minskad cirkulerande volym.

• Plasmakatekolaminer och plasmametanephriner (de O-metylerade metaboliterna av katekolaminer) har båda använts vid diagnostik.⁸ A recent consensus guideline stated that plasma free metanephrines were the blood test of choice.⁹

Urin

• 24-timmars urinsamling krävs för kreatinin (för att säkerställa ett fullständigt 24-timmarsprov), totala katekolaminer, vanillylmandelsyra (VMA) och metanefriner.

• Insamlingsflaskan ska vara mörk och surgjord och förvaras kallt för att undvika nedbrytning av katekolaminerna.

• Samla helst in urin omedelbart efter ett anfall.

• Fysisk stress och ett antal läkemedel kan påverka analysen och orsaka falskt förhöjda metanefrinnivåer. Läkemedel som kan påverka resultatet är bland annat tricykliska antidepressiva, alkohol, levodopa, labetalol, sotalol, amfetaminer, bensodiazepiner och klorpromazin.

• VMA i urin har en andel falskt positiva resultat på över 15 %. En studie visade att fria metanefriner i urin gav bäst resultat av alla urin- och blodprover.⁸

Bilddiagnostik

Efter biokemisk bekräftelse av en tumör krävs bilddiagnostik för att lokalisera den.¹⁰

• Extraadrenala feokromocytom utvecklas i kromaffin vävnad i det sympatiska nervsystemet och kan förekomma var som helst från hjärnans bas till urinblåsan.

• Vanliga lokaler för extraadrenala feokromocytom är nära den nedre mesenterialartärens ursprung, i urinblåsans vägg, hjärtat, mediastinum samt karotis- och glomus jugulare-tumörer.

Olika tekniker kan användas:

• DT är den initiala bilddiagnostiska metoden som väljs – den är känslig och upptäcker cirka 85–95 % av tumörer med en diameter på över 1 cm.

• CT ger utmärkt spatial upplösning av bröstkorgen, buken och bäckenet.⁹

• MR är särskilt användbart för att lokalisera metastaser.

• If phaeochromocytoma is confirmed biochemically but CT or MRI do not show a tumour, a scan with metaiodobenzylguanidine (MIBG) labelled with ¹³¹ iodine or ¹²³ iodine may be performed.¹¹ The molecular structure of MIBG is similar to noradrenaline (norepinephrine) and concentrates within adrenal or extra-adrenal phaeochromocytomas.

• A somatostatin receptor analogue called pentetreotide, labelled with ¹¹¹ indium is less sensitive than MIBG but may be used to detect phaeochromocytomas that do not concentrate MIBG.¹²

• Positronemissionstomografi (PET) verkar lovande, men befinner sig fortfarande i ett relativt tidigt utvärderingsskede.¹³

Genetisk testning

Alla patienter bör involveras i gemensamt beslutsfattande om genetisk testning.⁹ Tumour location and number, age, gender and family history will point to the need for genetic testing. Such testing forms the basis of early diagnosis and follow-up including management of relatives.³

Histologi

Histologisk bedömning av vävnad som avlägsnats vid operation enligt vissa kriterier (PASS-systemet) kan bidra till att skilja godartade tumörer från elakartade. Ett PASS-värde på <4 talar för godartade feokromocytom, medan ett värde över 6 är typiskt för elakartade tumörer. Sådana patienter bör följas noggrant med avseende på återfall.¹⁴

Riskfaktorer⁵

'”Feokromocytomkris” yttrar sig som svår hypertoni, cirkulationssvikt och chock, med efterföljande påverkan på flera organsystem, däribland hjärt-kärlsystemet, lungorna, nervsystemet, mag-tarmkanalen, njurarna, levern och det endokrina systemet. Följande faktorer kan utlösa en hypertensiv kris:

• Inledning av anestesi.

• Opiater.

• Dopaminantagonister.

• Avsvällande medel som pseudoefedrin.

• Läkemedel som hämmar återupptaget av katekolaminer, däribland tricykliska antidepressiva och kokain.

• Röntgenkontrastmedel.

• Graviditet och förlossning.

Differentialdiagnos

Om urinproverna för totala katekolaminer, VMA och metanefriner är positiva är den viktigaste differentialdiagnostiska frågan om det rör sig om ett familjärt tillstånd.

• Det kan finnas en ärftlig faktor i familjen.

• Bilaterala tumörer talar för MEN.

• There may be features of neurofibromatos including café au lait spots.

• VHL-sjukdom is associated with phaeochromocytomas, cerebellar haemangioblastomas and renal cell carcinoma.

Andra överväganden omfattar:

• Ångestsyndrom.

• Karinoid tumör.

• Alkoholabstinens.

• Labil hypertoni.

• Drogmissbruk.

• Factitious phaeochromocytoma - has been described.

Behandling och hantering av feokromocytom⁷

Associerade tillstånd måste undersökas och, om sådana påträffas, bör lämplig handläggning inkludera genetisk rådgivning.

Kirurgiskt avlägsnande av tumören är den behandling som föredras och leder vanligtvis till att hypertonin botas. Preoperativ behandling med alfa- och betablockerare krävs för att kontrollera blodtrycket och förebygga hypertensiva kriser under operationen.

• Alfablockad med fenoxibensamin inleds minst 7–10 dagar före operationen för att möjliggöra expansion av blodvolymen.

• Först när detta har uppnåtts övervägs betablockad. Om betablockad sätts in för tidigt kan ostimulerad alfastimulering utlösa en hypertensiv kris.

• Kalciumkanalblockerare är också användbara.

• Fullständig resektion av tumören är vanligtvis möjlig, och den kirurgiska dödligheten är mindre än 2–3 % när en erfaren anestesiolog och kirurg medverkar.

• Laparoskopisk kirurgi används allt oftare vid tumörer som är mindre än 6 cm, men vid större tumörer är en öppen operation förmodligen säkrare.¹⁵

Två veckor efter operationen krävs en 24-timmars urinsamling för analys av totala katekolaminer, metanefriner och VMA. Om resultaten är normala är prognosen utmärkt. Det är viktigt att säkerställa att hypertonin är under kontroll eller har gått över. Årlig biokemisk provtagning rekommenderas livet ut för att upptäcka återfall eller metastaserad sjukdom.⁹

Ibland kan man upptäcka en förändring i en binjure när en patient utreds för högt blodtryck. Det kan röra sig om feokromocytom, överskott av glukokortikoider eller primär aldosteronism. Förändringen kan också vara irrelevant och vilseledande. Sådana fynd kallas ”incidentalom”. Om sjukdomshistorien eller den fysiska undersökningen av en patient med ett ensidigt incidentalom tyder på överskott av glukokortikoider, mineralkortikoider, binjurekönshormoner eller katekolaminer, vilket bekräftas biokemiskt, är adrenalektomi ofta den behandling som väljs.¹⁶ In one study of 201 patients with incidentalomas, 30% were found to have a phaeochromocytoma.¹⁷

I de sällsynta fall där sjukdomen är malign kan palliativ vård ges med strålbehandling och kemoterapi. Nya behandlingsmetoder, såsom tyrosinkinashämmaren sunitinib, som korrigerar effekterna av genetiska avvikelser, kan revolutionera behandlingen av malignitet i framtiden.¹⁸

Prognos

Femårsöverlevnaden vid godartat feokromocytom är över 95 %, men vid elakartade feokromocytom är den mindre än 50 %. Risken för malignitet är något högre när barn drabbas.¹⁹

De flesta paragangliom uppstår i kromaffin vävnad, längs den paraaortala sympatiska nervkedjan eller i Zuckerkandls organ vid den nedre tarmkäxartärens ursprung, i urinblåsans vägg samt i den sympatiska nervkedjan i halsen eller mediastinum. De är vanligtvis godartade och kan opereras bort. Ungefär hälften är ärftliga, och därför bör genetisk testning övervägas.²⁰ They can recur many years after initial presentation, so long-term follow-up is important.¹

Feokromocytom och graviditet

Preeklampsi är relativt vanligt, medan feokromocytom är mycket sällsynt och endast några hundra fall under graviditet har rapporterats i litteraturen.

• Om feokromocytom diagnostiseras för första gången under graviditeten finns det särskilda risker, med en dödlighet på 48 % för modern och 55 % för fostret.

• Om diagnosen ställs före graviditeten blir utfallet betydligt bättre. Alfaadrenerg blockad med fenoxibensamin krävs så snart diagnosen har ställts.

• Om operationen utförs under första eller andra trimestern behöver graviditeten inte avbrytas, men risken för fosterdöd är hög.

• Under tredje trimestern krävs kejsarsnitt i nedre livmodersegmentet (LSCS) så snart fostrets lungmognad har bekräftats, följt av kirurgiskt avlägsnande av tumören.²¹

• Konservativ behandling under graviditet har beskrivits.²²